白癜风治疗医院 http://www.bdfyy999.com/index.html目前，肝细胞肝癌（HepatocellularCarcinoma，HCC）的治疗结果并不令人满意。索拉非尼作为首个被批准临床使用的晚期肝癌靶向药物，耐药问题的存在使其的疗效不尽如人意。CRISPR/CAS9筛选系统是近年来新开发的用于研究细胞组织生长发育、肿瘤发生发展及耐药的有效工具。KEAP1-NRF2系统是已知的拮抗细胞氧化应激的重要通路，但其有关索拉非尼耐药的深入机制仍不明确。近日，浙江大学医院蔡秀军教授课题组在ScienceChinaLifeSciences发表了题为“CRISPR-Cas9basedgenome-widescreeningidentifiednoveltargetsfortreatingsorafenib-resistanthepatocellularcarcinoma:cross-talkofFGF21andtheNRF2pathway”的研究论文，揭示了KEAP1-NRF2-FGF21轴在肝细胞肝癌索拉非尼耐药中的调控作用。蔡秀军教授课题组通过CRISPR/CAS9系统对对肝癌细胞（HepG2）进行全基因组筛查，筛选得到KEAP1可能肝癌索拉非尼耐药的核心基因。KEAP1泛素化调控的下游分子Nrf2是细胞抵御细胞活性氧（ReactiveOxygenSpecies，ROS）的重要分子。该研究首先通过大量功能实验验证了KEAP1-Nrf2轴在索拉非尼耐药中的功能，并且发现Nrf2的特异性小分子抑制剂ML在体内外均可加强索拉非尼的杀伤作用。利用生物信息学工具和实验验证，发现FGF21是肝癌索拉非尼耐药背景下Nrf2最相关的下游分子，Nrf2利用经典的转录因子功能正向调控FGF21的表达。有趣的是，该研究在体内外均发现FGF21可以正向调控Nrf2的表达，进一步的研究发现，FGF21对于Nrf2的调控位于蛋白水平，FGF21可以通过抑制Nrf2的泛素化使其蛋白稳定；并进一步通过免疫共沉淀等实验证实FGF21通过其蛋白质的C端与Nrf2结合并使其稳定，二者构成正反馈调节的通路，FGF21在KEAP1-Nrf2通路中起到了增强其功能的作用，使得肝癌细胞具备抵抗索拉非尼耐药的能力。该研究为临床解决索拉非尼耐药问题提供了理论基础和转化思路。KEAP1-NRF2-FGF21在肝细胞肝癌索拉非尼耐药中的机制示意图浙江大学医院陈江、姜是、邵惠江为该文章的共同第一作者，蔡秀军教授和徐俊杰博士为通讯作者。
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Chen,J.,Jiang,S.,Shao,H.,Li,B.,Ji,T.,Staiculescu,D.,He,J.,Zhao,J.,Cai,L.,Liang,X.,etal.().CRISPR-Cas9-basedgenome-widescreeningidentifiednoveltargetsfortreatingsorafenib-resistanthepatocellularcarcinoma:across-talkbetweenFGF21andtheNRF2pathway.SciChinaLifeSci65,
本文编辑：佚名
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